Em 1906, o médico alemão Alois Alzheimer descreveu pela primeira vez uma condição que causava perda progressiva de memória e alterações no cérebro. Mais de um século depois, a ciência já identificou mecanismos importantes da chamada doença de Alzheimer, mas ainda há perguntas sobre as formas de manifestação e os processos moleculares por trás delas.
Um estudo publicado na revista Cell Reports, liderado por pesquisadores da Universidade Federal do Paraná (UFPR), se debruçou sobre essa lacuna. O projeto foi parte da dissertação de mestrado de Lucas Scheidemantel, pelo programa da Bioinformática da UFPR, com orientação do professor Ricardo A. Vialle, que além de docente na instituição, integra a Rush University em Chicago, também envolvida na pesquisa.
O trabalho foi multidisciplinar. Cientistas das áreas de computação e análise de dados, neurologia, psiquiatria, geriatria, neurociências e biologia verificaram informações de 1.358 cérebros de idosos já falecidos, para encontrar padrões moleculares associados ao Alzheimer.
“Os dados utilizados vêm do ROS/MAP, um conjunto de estudos longitudinais de envelhecimento. Os participantes entram sem demência e são acompanhados por anos, com avaliações clínicas anuais, até a doação do cérebro. Isso permite relacionar a história clínica com uma caracterização detalhada das alterações neuropatológicas e moleculares”, diz Vialle.
Alzheimer é uma doença multifatorial
Sabe-se hoje que os sintomas da doença de Alzheimer estão associados a alterações em duas proteínas: a beta-amiloide e a tau.
A beta-amiloide é produzida a partir de outra proteína, chamada precursora amiloide (APP), presente na membrana dos neurônios. Quando a APP é cortada pelas enzimas beta e gama-secretase, a beta-amiloide é formada. No Alzheimer, existe um desequilíbrio entre produção, eliminação e acúmulo de beta-amiloide. Assim, ela pode se agregar e formar placas entre os neurônios, levando a alterações nas sinapses (regiões onde neurônios trocam sinais) e processos inflamatórios no cérebro.
Já a tau é uma proteína que ajuda a estabilizar os microtúbulos, estruturas do esqueleto das células que funcionam como trilhos para o transporte de substâncias dentro dos neurônios. Em pacientes com Alzheimer, a tau sofre alterações químicas e perde parte da capacidade de se ligar aos microtúbulos, o que os torna mais frágeis. Além disso, a tau alterada pode se acumular no interior celular e formar os chamados emaranhados neurofibrilares, contribuindo para a disfunção e a morte neuronal.
Esses mecanismos, espalhados pelo cérebro, causam problemas como perda de memória e outros déficits cognitivos. Embora o Alzheimer seja mais frequente em idosos, a doença também pode surgir antes dos 65 anos em formas hereditárias raras. Mas essa não é toda a história da condição. A doença envolve processos biológicos que podem ocorrer em combinações diferentes de uma pessoa para outra.
Foi essa diversidade que o estudo buscou investigar. Cientistas tomaram como base os chamados dados ômicos, que descrevem grandes conjuntos de moléculas e características biológicas de uma célula, tecido ou organismo. Cada tipo de ômica oferece informações de uma área. Um conjunto genômico, por exemplo, traz dados genéticos; um proteômico, sobre proteínas.
“É nesse ponto que a bioinformática tem um papel importante: desenvolver e aplicar métodos computacionais capazes de integrar essas diferentes informações e construir uma visão mais abrangente do que está acontecendo em nível molecular”, diz Vialle.
Como os modelos encontraram os diferentes perfis
Para realizar a análise, pesquisadores usaram dois métodos de aprendizado de máquina: o MOFA (Multi-Omics Factor Analysis) e o SpeakEasy. Diferente dos sistemas de inteligência artificial mais conhecidos, o objetivo não foi treinar modelos para prever a doença, mas para extrair padrões a partir dos dados e só depois relacioná-los aos diagnósticos e à neuropatologia.
Primeiro, o MOFA condensou as informações em 50 fatores moleculares. Depois, o SpeakEasy agrupou os participantes de acordo com as combinações desses fatores, levando à identificação de 11 subtipos, que podem ser interpretados como perfis biológicos distintos do cérebro envelhecido.
Os subtipos M1, M2 e M3 indicavam menos ou nenhuma alteração característica da doença no cérebro. Outros perfis, como o M11, M12, M13 e M14 foram classificados como intermediários, reunindo diferentes combinações de características biológicas.
Já os perfis M6, M7 e M9 apresentavam maior quantidade de alterações associadas ao Alzheimer: o M6 estava relacionado a mais dificuldade para realizar atividades instrumentais da vida diária, como tarefas necessárias para viver de forma independente; o M7, a alterações nos movimentos, como lentidão, dificuldade para caminhar e menor força nas mãos; e o M9 reunia a maior quantidade de alterações patológicas, incluindo maior presença de emaranhados de tau, esclerose do hipocampo e lesões vasculares.
Ao identificar esses padrões, pesquisadores podem investigar quais processos estão relacionados a cada perfil e, no futuro, buscar características que ajudem a caracterizar ou acompanhar a doença, e possíveis alvos para novos tratamentos.
Mas, ainda de acordo com o docente, não é possível afirmar que essas variações já representem formas distintas de evolução da condição, nem que cada subtipo tenha uma causa ou trajetória própria. Para demonstrar isso, seriam necessários estudos independentes e análises longitudinais que permitissem acompanhar a mudança desses perfis ao longo do tempo.
“Neste momento, o principal resultado é mostrar uma maneira de identificar e caracterizar a heterogeneidade molecular”.
Para que esses subtipos tenham impacto clínico, seria necessário primeiro verificar se eles podem ser reproduzidos em outras populações e com outros conjuntos de dados, uma vez que os dados foram obtidos, em sua maioria, de pessoas com ancestralidade europeia.
“Outro desafio é que o Alzheimer frequentemente ocorre em conjunto com mais alterações e patologias relacionadas ao envelhecimento. Isso torna difícil separar completamente quais alterações moleculares estão relacionadas diretamente à doença de Alzheimer e quais refletem outras condições presentes no mesmo indivíduo”, acrescenta o cientista.
Do laboratório à medicina de precisão
A inteligência artificial vem sendo aplicada em diversas áreas da medicina. Na doença de Alzheimer, modelos computacionais já são aplicados para analisar imagens cerebrais, dados clínicos e biomarcadores moleculares, diz o professor.
No futuro, utilizar informações clínicas, genéticas, moleculares e de imagem para identificar grupos de pacientes que possam responder de maneira diferente a determinados tratamentos poderia contribuir para uma medicina mais personalizada, aprimorando a chamada medicina de precisão.
Ainda segundo o docente, a IA também pode ajudar a reduzir vieses ao analisar grandes quantidades de informação de maneira padronizada, embora ressalte que a ferramenta não é neutra.
“Se os dados utilizados para treinar um modelo não representam adequadamente diferentes populações, ele pode reproduzir ou até ampliar desigualdades. Por isso, modelos precisam ser treinados e validados em populações diversas e em ambientes clínicos independentes”, defende.
Fonte: Ciência UFPR
